Pradaxa (dabigatran étexilate) : la fiche belge détaillée
Qu'est-ce que Pradaxa ?
Pradaxa est-il un anticoagulant, et à quoi sert-il ? Oui : sa substance active, le dabigatran étexilate (présenté sous forme de mésilate), est un anticoagulant oral classé sous le code ATC B01AE07. Il s'emploie pour prévenir la formation de caillots dans les vaisseaux et leurs conséquences, comme l'accident vasculaire cérébral. Le registre belge range Pradaxa parmi les médicaments délivrés sur prescription, sous la forme de gélules (harde capsules) de 75 mg, 110 mg et 150 mg. L'autorisation est détenue par Boehringer Ingelheim International GmbH, à Ingelheim am Rhein, en Allemagne.
Les quatre indications du résumé
- la prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou ;
- la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire, avec un ou plusieurs facteurs de risque : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire, âge de 75 ans ou plus, insuffisance cardiaque (classe NYHA égale ou supérieure à II), diabète, hypertension artérielle ;
- le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, ainsi que la prévention de leurs récidives chez l'adulte ;
- le traitement des événements thromboemboliques veineux et la prévention de leurs récidives chez les patients pédiatriques de 8 à moins de 18 ans.
Un même médicament, plusieurs gélules
Dans l'usage courant, Pradaxa 150 désigne la gélule de 150 mg, prise deux fois par jour pour prévenir l'AVC lié à la fibrillation atriale ou traiter une phlébite profonde. Pradaxa 110 désigne la gélule de 110 mg, qui sert à la dose réduite de 220 mg par jour réservée à certains patients, notamment ceux de 80 ans ou plus.
La prescription, le choix du dosage et la surveillance relèvent du médecin ; cette fiche ne remplace ni l'ordonnance ni la notice.
Quand et comment l'utiliser
Les recommandations du résumé pour la fibrillation atriale, la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire se lisent ainsi.
| Situation | Dose recommandée |
|---|---|
| Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique (fibrillation atriale non valvulaire) | 300 mg par jour, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour |
| Traitement des TVP et des EP, prévention des récidives (adulte) | 300 mg par jour, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour, après au moins 5 jours d'anticoagulant par voie parentérale |
| Patients de 80 ans ou plus | réduction recommandée à 220 mg par jour, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour |
| Patients traités en même temps par du vérapamil | réduction recommandée à 220 mg par jour (gélule de 110 mg deux fois par jour) |
| Patients de 75 à 80 ans, insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), gastrite, œsophagite ou reflux gastro-œsophagien, autre risque accru de saignement | réduction à envisager : 300 mg ou 220 mg par jour, selon l'évaluation individuelle du risque thromboembolique et du risque de saignement |
Pour la TVP et l'EP, la dose de 220 mg par jour repose sur des analyses pharmacocinétiques et n'a pas été étudiée dans ce contexte clinique.
La fonction rénale, avant et pendant
Avant le début du traitement, la fonction rénale est évaluée par la clairance de la créatinine (méthode de Cockcroft-Gault), afin d'exclure l'insuffisance rénale sévère (ClCr inférieure à 30 mL/min). Elle est réévaluée si une altération est suspectée (hypovolémie, déshydratation, certains médicaments). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée et chez ceux de plus de 75 ans, l'évaluation a lieu au minimum une fois par an.
La durée du traitement
- Fibrillation atriale : traitement à long terme.
- TVP et EP : la durée est individualisée après une évaluation approfondie du bénéfice et du risque de saignement. Une courte durée (au moins 3 mois) repose sur des facteurs de risque transitoires ; les durées plus longues, sur des facteurs permanents ou une forme idiopathique.
Dose oubliée et arrêt
Une dose oubliée peut être prise jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures qui précèdent, elle n'est pas rattrapée ; une dose double est exclue.Si quelque chose ne colle pas, le médecin ou le pharmacien le dira.
Changement d'anticoagulant
- Dabigatran vers anticoagulant parentéral : attendre 12 heures après la dernière dose.
- Anticoagulant parentéral vers dabigatran : commencer le dabigatran 0 à 2 heures avant l'heure prévue de l'autre traitement, ou à son arrêt s'il est continu (héparine non fractionnée intraveineuse, par exemple).
- Dabigatran vers antagoniste de la vitamine K : débuter l'AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran si la ClCr est d'au moins 50 mL/min, 2 jours avant si elle est de 30 à moins de 50 mL/min.
- AVK vers dabigatran : arrêter l'AVK ; le dabigatran peut être administré dès que l'INR est inférieur à 2,0.
La fiche technique en bref
| Rubrique | Données du résumé |
|---|---|
| Substance active | dabigatran étexilate, sous forme de mésilate |
| Pradaxa 150 mg | gélule dosée à 150 mg de dabigatran étexilate, utilisée à raison de deux fois par jour dans les posologies standard |
| Pradaxa 110 mg | gélule de 110 mg de dabigatran étexilate (sous forme de mésilate), opaque bleu clair, de taille 1 (environ 19 × 7 mm), granules jaunâtres, corps imprimé du code « R110 » |
| Dosages au registre belge | 75 mg, 110 mg et 150 mg, en gélules |
| Contenu de la gélule | acide tartrique, gomme arabique, hypromellose, diméticone 350, talc, hydroxypropylcellulose |
| Enveloppe de la gélule | carraghénane, chlorure de potassium, dioxyde de titane, carmin d'indigo, hypromellose |
| Encre d'impression noire | gomme-laque, oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium |
| Emballage | plaquettes prédécoupées en doses unitaires de 10 × 1 gélule (boîtes de 10, 30 ou 60 gélules) ; conditionnements multiples ; flacon en polypropylène de 60 gélules |
| Délivrance | sur prescription |
| Titulaire de l'autorisation | Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Allemagne |
Mises en garde
Quand Pradaxa est contre-indiqué
- hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
- insuffisance rénale sévère (ClCr inférieure à 30 mL/min) chez l'adulte, DFGe inférieur à 50 mL/min/1,73 m² chez les patients pédiatriques ;
- saignement évolutif cliniquement significatif ;
- lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, néoplasie à haut risque de saignement, lésion ou intervention récente cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme ou anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale ;
- traitement concomitant par un autre anticoagulant (héparine non fractionnée, héparines de bas poids moléculaire, dérivés de l'héparine, anticoagulants oraux comme la warfarine, le rivaroxaban ou l'apixaban), sauf changement de traitement, héparine non fractionnée pour garder un cathéter central perméable ou pendant une ablation par cathéter de la fibrillation atriale ;
- insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie ;
- traitement concomitant par un inhibiteur puissant de la P-gp : kétoconazole par voie systémique, ciclosporine, itraconazole, dronédarone, glécaprévir/pibrentasvir ;
- prothèse valvulaire cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant.
Le risque hémorragique
Un saignement peut survenir à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, ou une baisse de la pression artérielle, doit faire rechercher une source de saignement. Le saignement gastro-intestinal majeur est plus fréquent, surtout à partir de 75 ans à 150 mg deux fois par jour. Le résumé cite comme facteurs de majoration du risque :
- un âge de 75 ans ou plus, une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), un faible poids (moins de 50 kg, avec peu de données) ;
- les inhibiteurs de la P-gp, puissants ou faibles à modérés (amiodarone, vérapamil, quinidine, ticagrélor) ;
- l'aspirine, le clopidogrel et autres antiagrégants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les ISRS et les IRSNA ;
- un trouble de la coagulation, une thrombopénie, une biopsie récente, un traumatisme majeur, une endocardite bactérienne, une œsophagite, une gastrite ou un reflux gastro-œsophagien.
Le dabigatran n'est prescrit que si le bénéfice l'emporte sur le risque de saignement, avec une surveillance clinique étroite à la recherche de signes d'hémorragie ou d'anémie, surtout en association au vérapamil, à l'amiodarone, à la quinidine ou à la clarithromycine.
En cas de saignement sévère
Le traitement est arrêté en cas d'insuffisance rénale aiguë ou d'hémorragie sévère, et l'origine du saignement est recherchée. Chez l'adulte, un agent de réversion spécifique existe, l'idarucizumab, dont l'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez l'enfant. L'hémodialyse permet d'éliminer le dabigatran. Chez l'adulte, d'autres options existent : sang total frais, plasma frais congelé, concentrés de facteurs de coagulation, facteur VIIa recombinant, concentrés plaquettaires.
Analyses de la coagulation
Une surveillance de routine n'est pas nécessaire, mais une mesure peut déceler une exposition excessive en présence de facteurs de risque. Chez l'adulte, un TT dilué résiduel supérieur à 200 ng/mL, un ECT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ou un TCA supérieur à 2 fois cette limite sont associés à un risque accru de saignement. L'INR n'est pas fiable sous dabigatran et ne doit pas être pratiqué.
Chirurgie et interventions
Une interruption provisoire peut être nécessaire avant un acte chirurgical, car le risque hémorragique augmente ; la clairance du dabigatran peut être allongée en cas d'insuffisance rénale.
Interactions avec les médicaments
Le dabigatran étexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp : un inhibiteur de la P-gp devrait augmenter ses concentrations plasmatiques, ce qui impose une surveillance clinique étroite et parfois une réduction de dose.
- Association contre-indiquée. Le kétoconazole a multiplié l'exposition au dabigatran (ASC) par 2,38 après une dose unique de 400 mg et par 2,53 après des doses multiples ; la dronédarone l'a augmentée d'environ 2,4 fois. Pour l'itraconazole et la ciclosporine, un effet similaire peut être attendu ; l'association glécaprévir/pibrentasvir augmente aussi l'exposition.
- Association non recommandée. Le tacrolimus inhibe la P-gp in vitro comme l'itraconazole ; aucune étude clinique n'a été menée avec le dabigatran.
- Prudence. Avec le vérapamil, la plus forte augmentation (ASC environ 2,5 fois) suit la première dose à libération immédiate prise une heure avant le dabigatran ; aucune interaction significative n'apparaît s'il est pris 2 heures après. L'amiodarone augmente l'ASC d'environ 1,6 fois, avec une interaction possible plusieurs semaines après son arrêt. La quinidine l'augmente d'environ 1,53 fois, la clarithromycine d'environ 1,19 fois et le ticagrélor (dose de charge de 180 mg) d'environ 1,73 fois.
- Interactions pharmacodynamiques. L'aspirine, le clopidogrel, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les ISRS et les IRSNA augmentent le risque de saignement.
Grossesse, allaitement, fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les données chez la femme enceinte sont limitées, les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le risque pour l'humain n'est pas connu : Pradaxa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement, faute de données chez le nourrisson. Aucune donnée n'existe chez l'être humain sur la fertilité ; chez l'animal, un effet sur la fertilité des femelles a été observé.
Conduite et machines
Le dabigatran étexilate n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Surdosage
Des doses supérieures à celles recommandées exposent à un risque accru de saignement ; une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement, avec une diurèse suffisante. Le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques sur cette approche sont limitées.
Les effets les plus souvent décrits
Le dabigatran étexilate a été évalué dans des essais menés chez environ 64 000 patients, dont environ 35 000 l'ont reçu. Des effets indésirables ont été observés chez 22 % des patients atteints de fibrillation atriale (jusqu'à 3 ans), 14 % de ceux traités pour une TVP ou une EP et 15 % de ceux traités pour en prévenir la récidive. Les événements les plus rapportés sont des saignements : 16,6 % des patients atteints de fibrillation atriale traités au long cours, 14,4 % des adultes traités pour une TVP ou une EP. Des saignements majeurs peuvent conduire à une invalidité ou au décès.
Dans l'étude pivot sur la fibrillation atriale, les hémorragies majeures ont touché 2,92 % des patients sous 110 mg deux fois par jour, 3,40 % sous 150 mg deux fois par jour et 3,61 % sous warfarine ; les hémorragies intracrâniennes 0,23 %, 0,32 % et 0,77 % ; les hémorragies gastro-intestinales 1,13 %, 1,60 % et 1,09 %. Les deux doses ont présenté un risque significativement inférieur d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine. Les saignements des muqueuses ont été plus fréquents sous dabigatran que sous AVK en traitement à long terme.
Le tableau des effets indésirables
Fréquences du résumé : fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), indéterminée (ne peut être estimée). Les effets sont regroupés ci-dessous selon leur fréquence dans la prévention de l'AVC en cas de fibrillation atriale (FA) et dans le traitement et la prévention de la TVP et de l'EP.
| Fréquence en FA | Fréquence en TVP/EP | Effets concernés |
|---|---|---|
| Fréquent | Fréquent | épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, hémorragie cutanée, hémorragie uro-génitale (hématurie comprise) |
| Fréquent | Peu fréquent | anémie, douleurs abdominales, diarrhée, nausée |
| Peu fréquent | Fréquent | hémorragie rectale |
| Peu fréquent | Peu fréquent | hypersensibilité médicamenteuse, rash, prurit, hématome, hémorragie, hémoptysie, hémorragie hémorroïdaire, ulcère gastro-intestinal (œsophage compris), gastro-œsophagite, reflux gastro-œsophagien, vomissements, anomalie de la fonction ou des tests hépatiques, augmentation de l'ALAT et de l'ASAT |
| Peu fréquent | Rare | thrombopénie, hémorragie intracrânienne, dysphagie |
| Peu fréquent | Indéterminée | diminution de l'hémoglobinémie |
| Rare | Rare | réaction anaphylactique, angio-œdème, urticaire, hémorragie au site d'injection, au site d'un cathéter ou au site d'incision |
| Rare | Peu fréquent | augmentation des enzymes hépatiques, hémarthrose, hémorragie traumatique |
| Rare | Indéterminée | diminution de l'hématocrite, hyperbilirubinémie |
| Indéterminée | Indéterminée | neutropénie, agranulocytose, bronchospasme, alopécie |
Les signes qui doivent alerter
Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une pâleur, un étourdissement, des maux de tête, un gonflement inexpliqué, une dyspnée ou un choc inexpliqué. Un syndrome des loges et une néphropathie liée aux anticoagulants ont été rapportés.Une réaction inattendue mérite d'être signalée au système belge de pharmacovigilance.
Où ranger ce médicament
La durée de conservation est de 3 ans pour la plaquette comme pour le flacon. Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 4 mois. Plaquette et flacon se conservent dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité ; le flacon est tenu soigneusement fermé.Hors d'atteinte des enfants, et la date limite d'utilisation est celle de la boîte. Tout médicament non utilisé ou déchet est éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Les questions que l'on nous pose
Que faire quand une gélule de Pradaxa a été oubliée ?
Elle peut encore être prise tant qu'il reste plus de 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures qui précèdent, elle n'est pas rattrapée, et aucune dose double ne compense l'oubli.
Pourquoi l'INR n'est-il pas utilisé pour suivre un traitement par Pradaxa ?
Parce qu'il n'est pas fiable sous dabigatran étexilate : des élévations faussement positives de l'INR ont été rapportées, et le résumé précise que cette mesure ne doit pas être pratiquée.
Quand un suivi de l'effet anticoagulant s'avère utile, le temps de thrombine dilué, le temps d'écarine et le temps de céphaline activée sont cités, avec une interprétation prudente.
L'aspirine ou un anti-inflammatoire peuvent-ils accompagner Pradaxa ?
Ces médicaments augmentent le risque de saignement : l'aspirine, le clopidogrel et les anti-inflammatoires non stéroïdiens figurent parmi les facteurs de majoration du risque hémorragique, et une surveillance étroite est recommandée.
Avant tout antidouleur, y compris sans ordonnance, le pharmacien peut vérifier la compatibilité avec le traitement.
Que signifie générique pour un anticoagulant comme le dabigatran étexilate ?
Un médicament générique contient la même substance active, en même quantité et sous la même forme, qu'un médicament de référence, ici le dabigatran étexilate en gélules ; il doit prouver qu'il agit dans l'organisme comme la référence, seuls les excipients ou l'aspect pouvant changer.
Le cadre européen est expliqué par l'Agence européenne des médicaments. Cette fiche décrit Pradaxa lui-même.
La vente de Pradaxa par internet est-elle permise en Belgique ?
Non : en Belgique, la vente en ligne de médicaments soumis à prescription est interdite, et Pradaxa relève de cette catégorie. Une pharmacie agréée ne peut proposer par internet que des médicaments non soumis à prescription, aux conditions fixées par l'agence.
Ces conditions sont détaillées sur la page de l'AFMPS. Ce site est une page d'information, sans panier ni commande.
Les documents consultés
Cette fiche s'appuie sur le résumé des caractéristiques du produit de Pradaxa, version française publiée par l'Agence européenne des médicaments (dernière mise à jour du 14 décembre 2023), et sur le registre belge des médicaments. Elle est signée par la Pharmacie du Pont de l'État, à Erquelinnes, et ne remplace ni l'ordonnance ni l'avis du pharmacien.