Novonorm (repaglinide): indicaties, dosering en interacties
De rol van Repaglinide
Novonorm is geen insuline, geen metformine en geen sulfonylureumderivaat. Het is een tablet met repaglinide als werkzame stof, bedoeld voor volwassenen met diabetes mellitus type 2, en het wordt niet per dag maar per maaltijd ingenomen. Dat onderscheidt het van de meeste andere tabletten tegen diabetes: de dosis wordt vlak voor een hoofdmaaltijd genomen en wordt overgeslagen wanneer die maaltijd wordt overgeslagen.
Repaglinide werkt volgens de SKP op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de bètacellen. Het behoort tot de insulinesecretagogen, de middelen die de afgifte van insuline stimuleren, en kan daarom net als de andere geneesmiddelen van die groep hypoglykemie veroorzaken. De ATC-code is A10BX02.
Wat het register vermeldt
Als referentieproduct staat NovoNorm 2 mg tabletten in het register. Er bestaan drie sterktes: 0,5 mg, 1 mg en 2 mg. Novonorm 0,5 mg is de laagste sterkte en komt overeen met de aanbevolen aanvangsdosis. Houder van de vergunning is Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Denemarken. Het middel wordt uitsluitend op voorschrift afgeleverd.
Een prijs zonder bedrag
De publieksprijs van een geneesmiddel op voorschrift wordt niet door de apotheek vastgelegd. De vergunninghouder stelt de prijs vast en het RIZIV kan een deel van de kost terugbetalen wanneer het product daarvoor in aanmerking komt. Een bedrag vermeldt deze pagina niet.
De situaties die de vergunning dekt
Repaglinide is geïndiceerd voor volwassenen met diabetes mellitus type 2 bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Daarnaast is het geïndiceerd in combinatie met metformine, wanneer het bloedglucosegehalte met metformine alleen niet voldoende kan worden gereguleerd.
De SKP voegt eraan toe dat de behandeling samen met dieet en lichaamsbeweging wordt gestart, met als doel het bloedglucosegehalte in relatie tot de maaltijden te verlagen. Repaglinide wordt enkel voorgeschreven als een slechte bloedglucoseregulatie en diabetessymptomen blijven bestaan ondanks adequate pogingen om een dieet te volgen, te bewegen en gewicht te verliezen.
Er is geen indicatie bij kinderen: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.
Samenstelling: werkzame stof en hulpstoffen
| Onderdeel | Inhoud |
|---|---|
| Werkzame stof | Repaglinide; elke tablet van de laagste sterkte bevat 0,5 mg |
| Sterktes in het register | Novonorm 0,5 mg, Novonorm 1 mg en Novonorm 2 mg |
| Farmaceutische vorm | Tablet |
| Uiterlijk | Een Novonorm tablet is perzikkleurig, rond en convex en gegraveerd met het Novo Nordisk-logo (Apisstier) |
| Hulpstoffen | Microkristallijne cellulose (E460), watervrij calciumwaterstoffosfaat, maïszetmeel, polacrilinekalium, povidon, glycerol 85 %, magnesiumstearaat, meglumine, poloxameer en geel ijzeroxide (E172) |
| Verpakking | Blisters van aluminium met 30, 90, 120 of 270 tabletten |
| ATC-code | A10BX02 |
| Afleveringswijze | Op voorschrift |
Gebruiksaanwijzing en doses
Repaglinide wordt voor de maaltijd ingenomen (preprandiaal) en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole van de bloedglucose of van het glucosegehalte in de urine controleert de arts het bloedglucosegehalte van tijd tot tijd, om de minimale werkzame dosis vast te stellen. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is nuttig om de reactie op de behandeling op te volgen. Periodieke controle is nodig om onvoldoende daling bij de aanbevolen maximumdosis (primair falen) en een verminderde werking na een goede beginperiode (secundair falen) op te sporen.
| Situatie | Wat de SKP zegt |
|---|---|
| Aanvangsdosis | 0,5 mg; tussen twee titratiestappen een tussenpoos van één tot twee weken, volgens de bloedglucoserespons |
| Overschakeling van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel | Maximale aanvangsdosis 1 mg, voor de hoofdmaaltijden |
| Maximale enkelvoudige dosis | 4 mg, bij een hoofdmaaltijd |
| Maximale dagdosis | 16 mg |
| Combinatie met metformine | Metformine ongewijzigd laten; repaglinide starten met 0,5 mg voor de hoofdmaaltijden en verhogen volgens de bloedglucoserespons |
| Verzwakte of ondervoede patiënten | Lage aanvangs- en onderhoudsdosis, zorgvuldige titratie om hypoglykemie te voorkomen |
| Nierfunctiestoornis | Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen; extra voorzichtigheid bij de titratie, omdat de insulinegevoeligheid is toegenomen |
| Leverfunctiestoornis | Geen klinisch onderzoek verricht |
| Ouderen | Geen klinisch onderzoek bij patiënten ouder dan 75 jaar |
| Kinderen jonger dan 18 jaar | Veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld |
De dosis Novonorm 2 mg ligt boven de aanbevolen aanvangsdosis van 0,5 mg en boven de maximale aanvangsdosis van 1 mg bij overschakeling; de dosering wordt stap voor stap opgebouwd en door de voorschrijver vastgelegd.
Het tijdstip van inname
De dosis wordt gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen. Het tijdstip mag variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd, bij twee, drie of vier maaltijden per dag. Wie een maaltijd overslaat, slaat voor die maaltijd ook de dosis over; wie een extra maaltijd toevoegt, neemt er een extra dosis voor. Een kortstondige behandeling kan volstaan bij een tijdelijk verminderde regulatie bij patiënten met type 2-diabetes die doorgaans goed met dieet gereguleerd zijn.
Voor u met de behandeling start
Wanneer repaglinide niet mag worden gebruikt
- overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen;
- diabetes mellitus type 1, C-peptide negatief;
- diabetische ketoacidose, al dan niet met coma;
- ernstige leverfunctiestoornissen;
- gelijktijdig gebruik van gemfibrozil.
Waarschuwingen
- Stress en andere omstandigheden. Bij koorts, een trauma, een infectie of een operatie kan de bloedglucoseregulatie van een goed ingestelde patiënt verslechteren. Dan kan het nodig zijn repaglinide te stoppen en tijdelijk insuline te geven.
- Hypoglykemie. Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken. Een combinatie met metformine gaat gepaard met een verhoogd risico daarop.
- Secundair falen. Het effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop van de tijd af, door een toename van de ernst van de diabetes of een afnemende respons. Voor men van secundair falen spreekt, wordt nagegaan of de dosis werd aangepast en of dieet en beweging worden gevolgd. Het gebruik bij secundair falen op andere insulinesecretagogen en de combinatie met andere insulinesecretagogen zijn niet onderzocht.
- NPH-insuline of thiazolidinedionen. De combinatie werd onderzocht, maar het voordeel-risicoprofiel moet nog verder worden vastgesteld.
- Acuut coronair syndroom. Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom, zoals een hartinfarct.
- Gelijktijdig gebruik. Bij geneesmiddelen die het metabolisme van repaglinide beïnvloeden is voorzichtigheid of vermijding aangewezen; is de combinatie nodig, dan volgen een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische controle.
Interacties
Repaglinide wordt vooral door CYP2C8 en in mindere mate door CYP3A4 afgebroken. Stoffen die deze enzymen remmen of induceren kunnen dus de klaring veranderen, en bijzondere aandacht is nodig bij remmers van beide enzymen. Repaglinide wordt ook actief door de lever opgenomen via OATP1B1; remmers van dat eiwit, zoals ciclosporine, kunnen de plasmaconcentratie verhogen.
De volgende stoffen kunnen de bloedglucoseverlagende werking versterken of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox, clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, MAO-remmers, niet-selectieve bètablokkers, ACE-remmers, salicylaten, NSAID's, octreotide, alcohol en anabole steroïden. De werking kan worden verminderd door orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica. Wordt zo'n middel gestart of gestopt, dan volgt een nauwkeurige opvolging van de glykemische regulatie.
- Gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag): de AUC van repaglinide (eenmalig 0,25 mg) nam met een factor 8,1 toe, de Cmax met 2,4, en de halfwaardetijd steeg van 1,3 naar 3,7 uur. Zeven uur na toediening lag de plasmaconcentratie een factor 28,6 hoger. De combinatie is gecontra-indiceerd.
- Trimethoprim (160 mg tweemaal per dag): AUC, Cmax en halfwaardetijd stegen met een factor 1,6, 1,4 en 1,2, zonder significant effect op de bloedglucose. Omdat de veiligheid niet is vastgesteld bij doses boven 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, moet de combinatie worden vermeden.
- Rifampicine: een voorbehandeling van zeven dagen met 600 mg gaf een 50 % lagere AUC (inductie en remming samen); 24 uur na de laatste dosis was de AUC 80 % lager (alleen inductie). Een dosisaanpassing op basis van de bloedglucose kan nodig zijn, bij de start, tijdens het gebruik en tot ongeveer twee weken na het stoppen. Andere induceerders, zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid, kunnen een gelijkaardig effect hebben.
- Ketoconazol, itraconazol en clarithromycine: de AUC van repaglinide steeg met een factor 1,2 (ketoconazol 200 mg), 1,4 (itraconazol 100 mg) en 1,4 (clarithromycine 250 mg, Cmax 1,7). Het effect op de bloedglucose was bij ketoconazol kleiner dan 8 % en bij itraconazol niet significant.
- Ciclosporine: AUC en Cmax stegen met een factor 2,5 en 1,8; de combinatie wordt vermeden of anders streng opgevolgd.
- Deferasirox (30 mg/kg/dag, 4 dagen): AUC met een factor 2,3 en Cmax met 1,6 verhoogd, met een kleine, significante daling van de bloedglucose. De combinatie wordt vermeden of streng opgevolgd.
- Clopidogrel: een oplaaddosis van 300 mg verhoogde de blootstelling met een factor 5,1, een dagelijkse dosis van 75 mg met 3,9, met een kleine, significante daling van de bloedglucose. De combinatie wordt vermeden of streng opgevolgd.
- Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.
- Geen relevante interactie: cimetidine, nifedipine, oestrogeen en simvastatine beïnvloedden de farmacokinetiek niet significant; repaglinide had geen klinisch relevant effect op digoxine, theofylline of warfarine.
Bij gelijktijdig gebruik met andere stoffen die voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet met een mogelijke interactie rekening worden gehouden.
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen studies bij zwangere vrouwen: repaglinide moet tijdens de zwangerschap worden vermeden. Er zijn evenmin studies bij vrouwen die borstvoeding geven; repaglinide mag dan niet worden gebruikt. Gegevens uit dieronderzoek staan in rubriek 5.3 van de SKP.
Autorijden en machines
Novonorm heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid, maar kan hypoglykemie veroorzaken. Voorzorgen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen zijn vooral belangrijk bij patiënten die de waarschuwingssignalen niet of onvoldoende voelen of die regelmatig hypoglykemie hebben; dan moet worden overwogen of rijden raadzaam is.
Overdosering
Repaglinide werd gedurende 6 weken toegediend, met een wekelijkse verhoging van 4 naar 20 mg, 4 keer per dag, zonder veiligheidsproblemen. Omdat hypoglykemie in die studie door een hogere calorie-inname werd tegengegaan, kan een relatieve overdosering een te sterk glucoseverlagend effect geven, met duizeligheid, transpiratie, tremor en hoofdpijn. Zulke symptomen worden gecorrigeerd met oraal toegediende koolhydraten. Ernstige vormen met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma worden met intraveneuze glucose behandeld.
Bijwerkingen en alarmsignalen
De meest gemelde bijwerkingen zijn veranderingen in de bloedglucosewaarden, dus hypoglykemie. Het optreden hangt af van individuele factoren zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress. De frequenties zijn in de SKP gedefinieerd als vaak (1 op 100 tot minder dan 1 op 10), soms, zelden (1 op 10.000 tot minder dan 1 op 1.000), zeer zelden (minder dan 1 op 10.000) en niet bekend.
| Orgaanklasse | Frequentie | Bijwerking |
|---|---|---|
| Immuunsysteem | Zeer zelden | Allergische reacties |
| Voeding en stofwisseling | Vaak | Hypoglykemie |
| Voeding en stofwisseling | Niet bekend | Hypoglykemisch coma en hypoglykemische bewusteloosheid |
| Ogen | Zeer zelden | Refractiestoornis |
| Hart | Zelden | Cardiovasculaire ziekte |
| Maag-darmstelsel | Vaak | Buikpijn, diarree |
| Maag-darmstelsel | Zeer zelden | Braken, constipatie |
| Maag-darmstelsel | Niet bekend | Misselijkheid |
| Lever en galwegen | Zeer zelden | Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen |
| Huid | Niet bekend | Overgevoeligheid |
Wat achter sommige van die termen schuilgaat
- Allergische reacties: gegeneraliseerde overgevoeligheid, zoals een anafylactische reactie, of immunologische reacties zoals vasculitis.
- Refractiestoornissen: veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen voorbijgaande gezichtsstoornissen geven, vooral bij de start. Er zijn zeer weinig gevallen bekend en in klinisch onderzoek leidde geen enkel tot het staken van de behandeling.
- Leverenzymen: enkele geïsoleerde gevallen van toegenomen leverenzymen, meestal licht en van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiënten stopten daarom met de behandeling; in zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.
- Overgevoeligheid van de huid: erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien het verschil in chemische structuur is er geen reden om kruisovergevoeligheid met sulfonylurea te verwachten.
Wanneer een arts raadplegen
Duizeligheid, transpiratie, tremor of hoofdpijn kunnen op een te laag bloedglucosegehalte wijzen en worden met koolhydraten gecorrigeerd. Bij stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma is dringend medische hulp nodig. Ook gezichtsstoornissen en tekenen van een allergische reactie, zoals huiduitslag, zijn reden om de arts te verwittigen.De melding van een onverwacht effect loopt via de apotheker, de arts of het Belgische meldportaal.
Bewaren in het dagelijks gebruik
De tabletten worden in de oorspronkelijke verpakking bewaard, ter bescherming tegen vocht. De houdbaarheid bedraagt 5 jaar.Buiten het bereik van kinderen, met de uiterste datum op de verpakking gedrukt.
Uw vragen
Wat betekent 'generiek' voor repaglinide, en is Novonorm er een?
Een generiek geneesmiddel bevat dezelfde werkzame stof in dezelfde sterkte en vorm als een bestaand merkmiddel en moet aantonen dat het zich op dezelfde manier gedraagt. Voor repaglinide betekent dat dus een tablet met repaglinide, door een andere fabrikant dan de oorspronkelijke vergunninghouder. Novonorm zelf is de merknaam van Novo Nordisk A/S en staat in het register als referentieproduct. Het Europees Geneesmiddelenbureau legt het begrip uit op zijn pagina over generische en hybride geneesmiddelen.
Waar moet u op letten wanneer een pakje Novonorm uit het buitenland wordt aangeboden?
Novonorm is een geneesmiddel op voorschrift. De onlineverkoop van voorschriftplichtige geneesmiddelen is in België verboden, en een vergunde apotheek mag online enkel geneesmiddelen zonder voorschrift aanbieden. Een buitenlandse website die repaglinide zonder voorschrift levert, valt buiten dat kader: wat in het pakket zit, kan niet worden gecontroleerd, en dat is bij een middel dat hypoglykemie kan veroorzaken niet zonder risico. Het FAGG geeft uitleg op zijn campagnepagina over geneesmiddelen online kopen.
Is Novonorm hetzelfde als metformine?
Nee. Repaglinide en metformine zijn verschillende werkzame stoffen. Repaglinide wordt voor de hoofdmaaltijden ingenomen en kan hypoglykemie veroorzaken; metformine alleen veroorzaakt geen hypoglykemie en wordt tijdens of na de maaltijd genomen. De twee mogen wel worden gecombineerd: de SKP voorziet repaglinide als toevoeging wanneer metformine alleen onvoldoende werkt, met ongewijzigde metformine en een verhoogd risico op hypoglykemie.
Wat gebeurt er met de dosis wanneer een maaltijd wordt overgeslagen?
De dosis voor die maaltijd wordt overgeslagen. Repaglinide is op de maaltijden afgestemd. Omgekeerd krijgt een extra maaltijd een extra dosis, binnen de maximale enkelvoudige dosis van 4 mg en de maximale dagdosis van 16 mg.
Waarom mogen gemfibrozil en repaglinide niet samen worden gebruikt?
Gemfibrozil remt het enzym CYP2C8, dat repaglinide afbreekt. Bij gezonde vrijwilligers nam de blootstelling aan repaglinide daardoor met een factor 8,1 toe en steeg de halfwaardetijd van 1,3 naar 3,7 uur, wat het bloedglucoseverlagende effect sterk kan versterken en verlengen. Daarom is de combinatie gecontra-indiceerd.
Wat te doen bij tekenen van een te lage bloedsuiker?
Eerst wordt het lage bloedglucosegehalte met oraal toegediende koolhydraten gecorrigeerd. Typische klachten zijn duizeligheid, transpiratie, tremor en hoofdpijn. Gaat het om een ernstige vorm met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dan is intraveneuze glucose nodig en dus onmiddellijk medische hulp. Bètablokkers kunnen de waarschuwingssignalen maskeren.
Waarom begint de behandeling met Novonorm bij 0,5 mg en wanneer wordt de dosis verhoogd?
De SKP schrijft 0,5 mg als aanvangsdosis voor, de laagste sterkte van het register. Tussen twee titratiestappen laat de arts een tussenpoos van één tot twee weken, volgens de bloedglucoserespons.
Naast uw eigen zelfcontrole van de bloedglucose bekijkt de arts van tijd tot tijd de waarden, om de minimale werkzame dosis vast te stellen. Een hogere dosis volgt dus uit uw meetresultaten en niet uit een vast schema.
De basis van deze fiche
Deze fiche is gebaseerd op de officiële productinformatie van NovoNorm van het Europees Geneesmiddelenbureau (laatst gepubliceerd op 14 december 2023), met de samenvatting van de kenmerken van het product (SKP) en de bijsluiter. De afleveringswijze, de sterktes en de vergunninghouder komen uit het Belgische geneesmiddelenregister.
Onzekerheid lost u op met de arts die voorschreef.